27 de outubro de 2017
Karina Toledo | Agência FAPESP – A ideia de que um dos conceitos-chave da toxicologia, “a dose faz o veneno”, pode não valer no caso dos desreguladores endócrinos foi reforçada por uma pesquisa feita na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Presentes na água, no ar, nos plásticos, alimentos, cosméticos, remédios e em muitos outros lugares, esses compostos químicos interferem no funcionamento dos hormônios humanos e de animais, prejudicando funções importantes para o organismo, como metabolismo energético, imunidade, desenvolvimento neurológico e sexual.
Em experimentos com ratos, o grupo da Unifesp observou que, mesmo em doses bem inferiores às consideradas seguras pelas agências reguladoras, dois conhecidos disruptores endócrinos – o bisfenol A e um herbicida à base de glifosato – podem alterar a regulação dos hormônios tireoidianos se a exposição ocorrer durante o período da gestação e do aleitamento ou durante a puberdade.
Os resultados do trabalho, realizado com apoio da FAPESP, foram apresentados em setembro por Maria Izabel Chiamolera na 32ª Reunião Anual da Federação de Sociedades de Biologia Experimental (FeSBE), em Campos do Jordão.
“Estudos recentes sugerem que, no caso dos desreguladores endócrinos, nem sempre a dose mais baixa é a mais segura, pois ela pode passar despercebida pelos mecanismos de defesa das células. Por outro lado, a janela de exposição parece realmente fazer diferença, sendo mais críticas as fases de desenvolvimento embrionário e aleitamento, bem como a puberdade, quando há grandes alterações hormonais ocorrendo no organismo”, explicou Chiamolera.
Na avaliação da pesquisadora, as decisões dos órgãos que regulam o uso dessas substâncias devem passar a considerar também os princípios da endocrinologia – não apenas os da toxicologia.
Os experimentos com ratos que baseiam essa afirmação foram realizados em parceria com pesquisadores da Universidade Estadual do Oeste do Paraná (Unioeste) interessados em estudar os efeitos dessas substâncias em órgão sexuais de animais do sexo masculino.
No primeiro modelo, ratas prenhes receberam na água de beber pequenas quantidades de um herbicida à base de glifosato – o tipo mais usado na agricultura brasileira – desde a metade da gestação até o quinto dias após o parto. Os filhotes do sexo masculino foram avaliados quando completaram 90 dias de vida e já eram considerados adultos.
O grupo da Unifesp avaliou a dosagem de hormônios tireoidianos no sangue e não observou diferença significativa em comparação ao grupo controle (formado por animais não expostos). No entanto, a expressão de genes-chave para a regulação tireoidiana estava alterada tanto no hipotálamo quanto na hipófise e também em órgãos como fígado e coração, que são bastante suscetíveis à ação dos hormônios da tireoide.
Entre os genes avaliados estava o que codifica a enzima desiodase do tipo 2 (DIO2), que converte o hormônio T4 em sua forma ativa T3, e o da proteína MCT8, que atua como transportadora de hormônio tireoidiano permitindo sua entrada nas células.
“O padrão de desregulação dos genes que observamos lembra o de uma condição de hipotireoidismo, embora com alguns elementos diferentes. E o mais interessante é que, ao avaliar os metabólitos presentes no sangue – os aminoácidos e os lipídeos de diferentes tamanhos –, também notamos um padrão condizente com o de hipotireoidismo, mostrando que essa alteração na expressão gênica estava se refletindo no fenótipo metabólico”, disse Chiamolera.
Já os pesquisadores da Unioeste observaram no sangue elevação nos níveis de testosterona e de gonadotrofinas (hormônios que atuam nas gônadas estimulando a produção dos hormônios sexuais). Notaram ainda que os animais expostos ao herbicida entraram na puberdade mais cedo que os não expostos e apresentaram, na vida adulta, comportamento hipersexuado (eram mais interessados na cópula), compatível com a testosterona elevada.
A exposição de ratos machos ao herbicida à base de glifosato no período da puberdade, por outro lado, reduziu os níveis de testosterona no sangue, atrasou a maturação sexual e alterou a estrutura dos túbulos seminíferos (por onde os passam os espermatozoides).
Bisfenol A
No segundo estudo, foi testado também em ratos o efeito da exposição ao bisfenol A, composto presente na formulação de plásticos duros do tipo policarbonato e que pode ser transferido para os alimentos caso ocorra mudança brusca na temperatura (aquecimento ou congelamento).
Ratos machos foram expostos a um décimo da dose considerada segura durante a fase da puberdade (23º a 58º dia de vida) e avaliados com 108 dias de vida. O grupo da Unifesp observou no sangue desses animais elevação do hormônio tireoestimulante (TSH), que é secretado na hipófise, cai na corrente sanguínea e estimula na tireoide a secreção dos hormônios T3 e T4. Observaram ainda, em amostras de sangue, diminuição no nível de T4 e um aumento em T3.
“É um padrão estranho, pois, normalmente, T3 e T4 ou estão ambos aumentados ou diminuídos. É um perfil hormonal que lembra o de pessoas com mutação no gene que codifica a proteína transportadora MCT8. E esses pacientes têm alterações neurológicas graves”, contou Chiamolera.
Já no modelo perinatal – em que a exposição ocorreu na mesma janela que no experimento com glifosato e com doses de bisfenol A ainda mais baixas que no modelo peribuberal – foi observada na prole adulta redução no nível de TSH e aumento nos níveis de T3 e T4 no sangue – um padrão hormonal semelhante ao do hipertireoidismo.
“As análises de expressão gênica e de metabólitos foram compatíveis com as alterações hormonais observadas no sangue: lembram o hipotireoidismo no modelo peribuberal e o hipertireoidismo no modelo perinatal”, disse Chiamolera.
O grupo do Paraná notou alterações nos espermatozoides nos ratos expostos ao bisfenol A na puberdade, bem como alterações similares às observadas em pessoas com hipogonadismo – condição em que as gônadas não produzem quantidades adequadas de hormônios sexuais. Portadores dessa disfunção apresentam redução da libido, prejuízos na fertilidade, perda de massa muscular e ganho de massa gorda, entre outros sintomas.
Os resultados completos dos experimentos podem ser encontrados em artigos publicados na revista Reproductive Toxicology em 2010 e em 2012, bem como na revista Toxicology em 2015 e em 2017.
“Nosso próximo passo é tentar entender por que esses animais que só foram expostos indiretamente e só no início da vida apresentam alteração na expressão gênica quando adultos. Será que o padrão de regulação foi alterado em definitivo? Será que a prole desses animais também vai herdar essa alteração? São perguntas que pretendemos investigar agora”, disse Chiamolera.
